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  疫情如軍令,在新冠病毒肆虐中國大地之際,眾多的醫藥研究發人員,正日夜兼程,試圖找到治療新冠病毒肺炎的特效藥,民眾則強烈期盼特效藥的出現,以致出現雙黃連搶購一空的事兒。只有藥品研究人員才明白,一個藥物的研發周期有多長、驗證一個藥物的有效性有多困難、成功的機率有多小。新藥研發的上述特性與新冠病毒肺炎的高爆發性、短周期特性簡直就是相悖的。

  一個藥物的研發通常會經過藥物篩選、動物試驗、人體臨床試驗,而臨床試驗又分為1期、2期、3期,在通常情況下一個新藥的研發需要10年時間、10億美元。所以要想短期內從頭研發一款新藥來抗擊新冠病毒肺炎,基本不可能。因此藥物研發人員就從已經上市,或者較為成熟的在研新藥中尋找良藥。幸運的是真有一款這樣的藥物:吉利德的瑞德西韋(Remdesivir)讓我們充滿期待。本文不談藥物篩選、動物試驗,也不談1期、2期臨床試驗,更不談安全性,就以瑞德西韋剛啟動的3期臨床試驗為案例,科普一下什么樣的臨床試驗才能真正證明一個藥物的有效性。

  我們從吉利德公司向官方申報的信息看到,瑞德西韋將進行兩項臨床試驗,一項是針對治療住院成人新型冠狀病毒輕-中度肺炎患者(308例),一項是針對新型冠狀病毒感染成人住院重癥患者(453例)。兩個試驗是相互獨立的,但都采用隨機、雙盲、對照臨床試驗(見下圖打紅點的文字)。

  為何在這十萬火急、民眾恨不得立馬使用瑞德西韋的危急時刻,研究者還要“執拗”開展這樣繁雜的試驗、“浪費”寶貴的時間呢?無他,只因隨機、雙盲、對照臨床試驗是驗證一個藥物是否有效的國際通行金標準。這個金標準,就好似一面照妖鏡,或者是孫悟空的火眼金睛,能分辨出一個藥物是否有效,將一款“神藥”打回原形。

  隨機、雙盲、對照臨床試驗的核心是“對照”,本次針對輕中度患者的研究分為試驗組和對照組兩組,實驗組第1天給予瑞德西韋200mg(靜脈滴注),以后每天給予瑞德西韋維持劑量100mg,持續9天;對照組則給予安慰劑,用法一樣。

  為什么要用安慰劑,而不是都用瑞德西韋呢,這不是拿人民群眾的生命健康開玩笑嗎?

  因為沒有對照,就好似太陽連續365天都在大公雞叫了之后升起來,也不能證明太陽是公雞叫起來的一樣。只有做對照試驗,當每次把公雞的嘴捂住,太陽就不升起來了,才可以初步證明太陽是公雞叫起來的。如是沒有對照,給所有新冠肺炎患者都統一用上某個藥物,不論用什么藥,最后都可能得到不錯的效果,因為部分患者能夠自愈,絕大部分的患者在現在沒有特效藥的情況下也能治愈,自嗨可以,驗證沒門兒。

  因此,我們需要采用對照試驗,對照試驗又分為陽性對照和安慰劑對照,安慰劑就用水或者淀粉做成,本次試驗瑞德西韋為注射劑,那安慰劑就是注射用水,外形和試驗藥一模一樣,但沒有任何作用。一部分患者吃安慰劑,一部分患者吃試驗藥,本次試驗通過比較兩組的差異來證明其有效性。網上不少人擔心,認為使用安慰劑不符合倫理,疫情如此嚴重,別人得了新冠肺炎,救人如救火,你還讓人吃安慰劑,注射些純凈水糊弄患者?如果我們仔細分析試驗方案,理性思考就可以釋然:瑞德西韋臨床試驗根據患者病情分為兩個試驗,輕-中度肺炎患者本來就癥狀較輕,不用藥也能挺過去,用安慰劑無可厚非;對于重癥病人則采用不同的策略,雖然也用安慰劑,但對照組和試驗組都要“聯合標準療法治療”,也就是安慰劑組為“標準療法+安慰劑”,試驗組為“標準療法+瑞德西韋”。就好比筆者和姚明站在同一張桌子上,雖然我們的高度都增加了,但同樣能區分高矮,這樣就不至于只管做試驗,不管人生死了。

  有人說,那還是麻煩呀,為何不用陽性對照呢,對病人也有利。陽性對照藥應當是已經驗證過的有效藥物。新聞報道的有效藥物不少,但真正驗證過的藥物卻一個沒有,拿什么來做對照呢?另外,陽性對照有其弊病,容易出現假陽性(假有效性),因此新藥研究提倡用安慰劑做對照,這里不展開,以后有機會再講。

  什么樣的結果能說明藥物是否有效呢?沒有用對照組,或者用了安慰劑對照但兩組人群效果相似,哪怕治愈率高達90%,也不能說明藥物有效(試驗1圖、試驗2圖)。如是這兩組人群效果有顯著性差異(試驗組比安慰劑組略好),哪怕治愈率只有30%,也能說明藥物有效(試驗3圖)。所以療效比的是相對值,而不是絕對值,沒有對照試驗說療效不足信也。

  僅有對照還不行,還得“隨機”將病患分配到兩個組,而不是"隨意"分,否則研究者把輕癥患者或青年人分配在試驗組,將重癥患者或老年人分配在安慰劑組,那即使二者有差異也不能說明有效,只能說明廠家太壞、研究者太笨。最簡單、最原始的隨機方法,是把來治療的第1、3、5、7、9....個患者用試驗藥,來的第2、4、6、8、10...個患者用“對照藥”,后來采用隨機表,現在則由統計學家經過專業軟件隨機分配入組。

  但僅僅靠隨機試驗就可以避免藥物有效性結果偏離真實值嗎?錯了,只有隨機而沒有實施盲法的試驗有重大缺陷,心理作用會對試驗結果造成巨大的偏差。因此我們在“對照”、“隨機”二位之后,還得請出“雙盲試驗”這位高手。這是高手中的高手,一般人請不起,所以我們看到的文獻、聽到的報道中多數都不是雙盲試驗。但新藥研究要求極為嚴格,沒有錢還做什么新藥呢,所以在新藥研究中的“雙盲試驗”是必不可少的,即便瑞德西韋十萬火急,還是請來這位“慢郎中”。

  為何說“雙盲試驗”是慢郎中呢?瑞德西韋臨床試驗判斷單個病人是否有效的主要指標是:從開始治療(Remdesivir或安慰劑)到發熱、呼吸頻率、血氧飽和度轉為正常和咳嗽緩解,并持續至少72小時,就可認為有效。雖然觀察時間最長的達28天,但有的人可能幾天就見效了,如果不是雙盲我們就可以初步得到試驗結果,就可以擴大使用了。君不見,網上臨床試驗結果已經“出來”;君不見,昨天中央電視某著名主持人向一個專家詢問臨床試驗結果。在這個節骨眼,真可謂急驚風遇見慢郎中。

  不急,等我慢慢道來,所謂的單盲試驗,就是醫生知道,但患者不知道自己用的是藥物還是安慰劑,而雙盲試驗則是患者和醫生都不知道,所以稱為雙盲。那廠家知道嗎?對不起,廠家也不知道。那誰知道呢,只有參與本次研究的統計學家。在試驗結束之后,所有的試驗數據匯總之后,才能由統計學家“揭盲”,主要研究者這才知道,哪些人注射的是藥,哪些人注射的是“水”。所以筆者負責任的說,在臨床試驗結束前(官方預計4月27日)之前,任何關于瑞德西韋療效顯效的說法都是空穴來風,目前網上流傳的相關謠言也不攻自破。

  那為何要進行雙盲試驗呢,又費時間又費錢,有何作用呢?主要就是為了避免安慰劑效應。人的主觀因素很強,對于使用藥物的病人,部分人得知自己搶在全國人民之前使用這款"特效藥",神清氣爽,抵抗力增強,呼吸也平和了,咳嗽也減緩了(這兩項是判斷有效性的指標);而被注射安慰劑的患者,則忿忿不平:“注射點水都能管用,太陽也能從西邊出來”,于是,由于氣憤而呼吸急促,咳嗽加劇,甚至退出試驗:“拿我當小白鼠,還弄點水來糊弄人,我要退出試驗!”根據通行規則,患者可以隨時無條件退出,這試驗還怎么進行?

  醫生也是人,也同樣有主觀意識,對于用了藥的患者更加關注、認真觀察,對治療結果傾向于有效:“瑞德西韋這么好的一款藥,治療新冠的希望,好歹得有些效果吧。”對于用了安慰劑的則不怎么上心,對于治療結果也常給出負面評價。所以有研究表明,沒有實施盲法的試驗可能夸大療效達30%~50%。

  除了隨機、對照、雙盲之外,還需要有一定的樣本量,新藥研發,不能是幾例、幾十例,需是大樣本量臨床試驗,瑞德西韋兩個試驗共計761例,都算是相對較少的了。??

瑞德西韋的臨床試驗還提到“多中心研究”,就是除了中日友好醫院作為牽頭單位外,還有多家醫院參加,除了可以加快速度外,更重要的是避免在單一醫院產生的系統性誤差。

  一個藥物如何才能算作有效?瑞德西韋的臨床試驗方案告訴我們,只有通過隨機、雙盲、(安慰劑)對照、大樣本、多中心臨床試驗,才能得到真正結果,如果驗證有效,不僅在中國可全面推廣應用,在全世界都可得到認可。

  為瑞德西韋加油!向吉利德公司、向研究者、向參與臨床試驗的患者致敬!

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原創:李天泉?  來源:藥智網

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